膽道腫瘤（BTC）因其度異質(zhì)與較差的晚期預(yù)后，一直是消化系統(tǒng)腫瘤診療的難點。近年來，隨著免疫治療與靶向藥物的不斷突破，其治療格局正經(jīng)歷刻變革。2025年，多項關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)的發(fā)表與國內(nèi)診療共識的更新，進一步動了晚期BTC治療的精細(xì)化與個體化進程。

　　值此歲末年初，論壇報特邀北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院周軍教授，入解讀2025年晚期BTC一線系統(tǒng)治療的策略優(yōu)化、靶向治療領(lǐng)域的重要進展、國內(nèi)診療規(guī)范化的關(guān)鍵進程等內(nèi)容，并展望邁向個體化治療的未來探索方向。

　　簡介

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　　周軍 教授

　　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院

　　北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 主任醫(yī)師

　　北京清華長庚醫(yī)院 肝膽腫瘤科 執(zhí)行主任

　　CSCO膽道腫瘤委員會 主任委員

　　CSCO胰腺癌委員會 常委

　　CSCO肝癌委員會 委員

　　中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會腫瘤分會 會長

　　中國研究型醫(yī)院消化道腫瘤委會 青委 主委

　　中國研究型醫(yī)院學(xué)會醫(yī)學(xué)與腫瘤MDT業(yè)委員會 委員

　　中國醫(yī)促會腫瘤免疫治療學(xué)分會 委員

　　北京健康促進會肝膽胰中青年委員會 委員

　　周軍教授訪談視頻

　　一線治療新格局

　　標(biāo)準(zhǔn)治療鞏固，聯(lián)合探索增

　　論壇報：先請您為我們總結(jié)一下，2025年晚期膽道腫瘤的一線系統(tǒng)治療有哪些重要的策略演進或方案優(yōu)化？

　　周軍教授

　　回顧2025年晚期BTC的一線系統(tǒng)治療格局，我們在標(biāo)準(zhǔn)方案的長期獲益驗證、中國人群的實踐以及前沿聯(lián)合策略的探索上都取得了關(guān)鍵進展，為不同臨床情境提供了更精細(xì)化的決策依據(jù)。

　　先，以免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)方案，其長期生存獲益得到了終確認(rèn)。2022年TOPAZ-1研究取得陽結(jié)果，次證實免疫檢查點抑制劑（度伐利尤單抗）聯(lián)合化療（吉西他濱/順鉑，GC）一線治療晚期BTC的總生存期（OS）顯著優(yōu)于單純化療（12.8個月 vs. 11.5個月，HR=0.80，95%CI 0.66-0.97，P=0.021）[1]。2023年KEYNOTE-966研究同樣驗證了PD-1抑制劑聯(lián)合化療對比單純化療的總生存獲益（中位OS：12.7個月 vs. 10.9個月，HR=0.83，95%CI 0.72-0.95，P=0.0034）[2]?；谶@些結(jié)果，免疫聯(lián)合化療已在全球范圍內(nèi)成為晚期BTC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療。2025年，TOPAZ-1研究的長期隨訪數(shù)據(jù)正式發(fā)表，免疫聯(lián)合化療組的中位OS為12.9個月（vs. 11.3個月），3年OS率穩(wěn)定在14.6%（vs. 6.9%）[3]。這一長期數(shù)據(jù)驗證了該模式的持久獲益，其生存曲線隨時間持續(xù)分離，提示免疫治療可能帶來“長拖尾應(yīng)”，進一步鞏固了免疫治療在一線治療中的基石地位。

　　其次，這一標(biāo)準(zhǔn)模式在中國臨床實踐中的應(yīng)用得到了細(xì)化與拓展。中國BTC治療存在一定特殊，除GC方案外，吉西他濱/奧沙利鉑（GEMOX）和吉西他濱/替吉奧（GS）等化療方案也在國內(nèi)存在廣泛應(yīng)用。今年CSCO上公布的TopDouble IIIb期研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合上述三種化療方案在中國患者中均表現(xiàn)出可控的安全與有[4]。聯(lián)合GEMOX方案的客觀緩解率（ORR）為28.3%，中位無進展生存期（PFS）為6.5個月；聯(lián)合GS方案的ORR為22.4%，中位PFS為6.9個月，與TOPAZ-1研究趨勢一致。值得注意的是，該研究前瞻納入了傳統(tǒng)臨床試驗中常被排除的ECOG PS 2分患者。這類人群因一般狀況較差，治療選擇相對匱乏，既往被認(rèn)為可能不適用于聯(lián)合治療。但數(shù)據(jù)顯示，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案在這類患者中仍顯示出19.0%的ORR和4.1個月的中位PFS，為其個體化治療提供了新思路。

　　后，在現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向或免疫治療藥物的強化聯(lián)合方案也展現(xiàn)出了一定的臨床潛力。其中令人矚目的進展來自樊嘉院士團隊今年8月發(fā)表在STTT上的研究，該研究采用替雷利珠單抗聯(lián)合新型TIGIT抑制劑（歐司珀利單抗），再聯(lián)合GC化療的四藥方案。數(shù)據(jù)顯示，ORR達到51.2%（含3例完全緩解），疾病控制率（DCR）為82.9%，中位PFS為7.7個月，中位OS為17.4個月[5]。這表明通過協(xié)同阻斷不同免疫檢查點并聯(lián)合化療，有望將一線治療有率提升至新度。此外，其他多藥聯(lián)合模式，如免疫聯(lián)合抗血管生成靶向藥物及化療的研究，也進一步證實了強化聯(lián)合策略的普適潛力[6]。

　　靶向治療新突破

　　HER2后線破局，耐藥管理化

　　論壇報：靶向治療領(lǐng)域又有哪些關(guān)鍵進展？這些進展對膽道腫瘤不同分子亞型患者的臨床實踐意味著什么？

　　周軍教授

　　2025年伊春預(yù)應(yīng)力鋼絞線價格膽道腫瘤的靶向治療領(lǐng)域呈現(xiàn)出破局、化、廣覆蓋的鮮明特征。

　　先，HER2靶點的治療取得了里程碑式的突破，改變了相應(yīng)亞型患者的治療格局?；陉P(guān)鍵IIb期研究HERIZON-BTC-01研究數(shù)據(jù)，HER2雙特異抗體澤尼達妥單抗今年在國內(nèi)獲批，用于既往接受過全身治療的HER2表達、不可切除的晚期轉(zhuǎn)移BTC患者[7,8]。該研究的終結(jié)果也在不久前正式發(fā)表，數(shù)據(jù)顯示，在HER2陽轉(zhuǎn)移BTC患者中，澤尼達妥單抗單藥治療的ORR達41.3%，中位OS達到15.5個月，且安全良好[9]。這意味著，對于約占5%~10%的HER2陽BTC患者（尤其在膽囊癌患者中，陽率可達10%~12%）[7]，我們從過去缺乏靶向藥物的困境，一躍擁有了能夠帶來度且持久緩解的后線治療利器。這也要求我們在晚期患者的診療中，要將HER2檢測（包括免疫組化[IHC]和熒光原位雜交[FISH]）作為常規(guī)手段，以確保這部分患者能被識別并獲益。

　　其次，針對FGFR2融合這一相對成熟的靶點，臨床與科研焦點已從前期藥物的可用，轉(zhuǎn)向更為復(fù)雜的耐藥管理新階段。佩米替尼、福巴替尼等FGFR抑制劑已成為指南薦的標(biāo)準(zhǔn)后線治療方案[10]。然而，獲得耐藥，特別是治療后出現(xiàn)的激酶域突變，是目前限制患者長期獲益的主要瓶頸[11]。今年的一項重大進展是，新一代FGFR抑制劑替恩戈替尼在2025年ESMO大會上公布了針對FGFR抑制劑耐藥患者的II期研究積數(shù)據(jù)。匯總分析顯示，在這類難治患者中，替恩戈替尼的中位PFS仍能達到6.01個月，中位OS達17.05個月[12]。同時，其全球的III期研究FIRST-308研究已經(jīng)啟動[13]。在國內(nèi)，鋼絞線由沈琳教授領(lǐng)導(dǎo)的中國注冊臨床研究FIRST-CN08研究已完成數(shù)據(jù)分析。國藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）已正式受理替恩戈替尼的新藥上市許可申請（NDA），該藥隨之進入上市前的后準(zhǔn)備階段。因此，替恩戈替尼有望為FGFR2突變的膽道腫瘤患者帶來新的治療希望。

　　后，針對眾多罕見靶點的治療證據(jù)持續(xù)積累。除了已明確的BRAF V600E、NTRK融合等靶點外[10]，罕見靶點領(lǐng)域今年也有新動向。例如，沈琳教授領(lǐng)導(dǎo)的新一代選擇KRAS G12C抑制劑戈來雷塞的Ib期臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于攜帶KRAS G12C突變的BTC患者，該藥物的臨床有率過50%。盡管KRAS G12C突變在BTC中發(fā)生率很低，但一旦匹配，患者可能從這種低毒的口服靶向藥中獲得顯著臨床獲益。

　　規(guī)范指引新實踐

　　共識細(xì)化應(yīng)用，MDT優(yōu)化全程

　　論壇報：結(jié)合近期國內(nèi)在膽道腫瘤診療規(guī)范方面的重要工作，您認(rèn)為這些進展對于統(tǒng)一臨床認(rèn)識、優(yōu)化治療策略起到了怎樣的關(guān)鍵作用？

　　周軍教授

　　2025年，中國膽道腫瘤領(lǐng)域在臨床實踐指導(dǎo)方面取得了扎實的進展。除了對《中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）膽道惡腫瘤診療指南》進行更新討論，今年我們還發(fā)布《膽道惡腫瘤免疫檢查點抑制劑治療中國共識（2025版）》[14]以及國內(nèi)部《膽道惡腫瘤轉(zhuǎn)化治療共識（2025）》[15]，構(gòu)建了一個更為清晰、系統(tǒng)的診療框架。

　　具體而言，這些工作的價值主要體現(xiàn)在以下幾個方面：

　　先，次為免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用繪制了覆蓋全病程的“路線圖”。長期以來，免疫治療在膽道腫瘤中“何時用、怎么用”缺乏系統(tǒng)梳理。今年的免疫治療共識填補了這一空白。它基于國內(nèi)外尤其是中國人群的新證據(jù)，次系統(tǒng)地提出了免疫治療在晚期一線、二線、圍手術(shù)期新輔助/輔助治療以及聯(lián)合局部治療等幾乎所有關(guān)鍵場景中的應(yīng)用建議。它明確了免疫聯(lián)合化療在晚期一線治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位，探討了其在二線及后線治療中的潛力，并前瞻地對圍手術(shù)期新輔助/輔助治療以及聯(lián)合局部治療等前沿模式給出了指導(dǎo)意見。這使得醫(yī)生在面對不同分期、不同治療目標(biāo)的個體患者時，能夠基于共識進行更、更規(guī)范的決策，有力動了免疫治療臨床實踐的規(guī)范化水平。

　　其次，通過持續(xù)的更新與細(xì)化，確保了診療規(guī)范與前沿證據(jù)同步，強化了循證基礎(chǔ)。在今年的CSCO指南會上，我們討論了如何及時納入KEYNOTE-966研究中國亞組數(shù)據(jù)等新證據(jù)，并建議新增澤尼達妥單抗用于HER2陽患者后線治療的薦，以保持指南的與臨床實用。這種持續(xù)的更新使得臨床實踐能夠緊跟前沿步伐。

　　三，這些規(guī)范文件共同引領(lǐng)了“以目標(biāo)為導(dǎo)向”的積治療策略演進。我國過60%的患者初診即為晚期，約三分之二不可切除。過去，對于不可切除的晚期患者，治療目標(biāo)常局限于姑息控制，而現(xiàn)在，綜合治療被明確前移。《膽道惡腫瘤轉(zhuǎn)化治療共識（2025）》系統(tǒng)探討了為初治不可切除患者創(chuàng)造根治手術(shù)機會的具體路徑，實現(xiàn)了治療理念的重要更新。

　　后，這些共識和指南文件刻體現(xiàn)了多學(xué)科協(xié)作的理念和價值，為腫瘤內(nèi)科、肝膽外科、介入科、病理科等搭建了溝通平臺，規(guī)范了從診斷、治療決策到隨訪的全程管理流程，這是整體提療的基石。

　　治療新未來

　　度優(yōu)化聯(lián)合，加速創(chuàng)新轉(zhuǎn)化

　　論壇報：展望未來，膽道腫瘤要進一步邁向個體化治療，您認(rèn)為應(yīng)在哪些關(guān)鍵方向上著力探索？

　　周軍教授

　　結(jié)合2025年的進展，我認(rèn)為膽道腫瘤的個體化治療在度和廣度上均持續(xù)拓展，未來的探索應(yīng)聚焦于以下幾個關(guān)鍵方向。

　　一，探索聯(lián)合治療策略的度優(yōu)化。

　　先，靶向治療有前移的需求。目前HER2、FGFR2等靶向藥物主要在后線使用，未來的關(guān)鍵研究方向應(yīng)是探討它們與一線標(biāo)準(zhǔn)治療（免疫聯(lián)合化療）的關(guān)系：是序貫使用，還是在特定優(yōu)勢人群中直接進行“靶向+免疫+化療”的強力聯(lián)合？例如，對于HER2表達或FGFR2融合的患者，一線直接采用靶向聯(lián)合免疫化療能否取得更優(yōu)療？同時，能否在一線嘗試“去化療”，通過靶向聯(lián)合免疫治療來取得更好療與安全的平衡？這些問題都需要更多研究來回答。

　　其次，現(xiàn)有聯(lián)合方案的精細(xì)化分層非常重要?！懊庖?靶向+化療”三聯(lián)模式已顯示出潛力，但這種聯(lián)合方案毒更大、管理更困難、費用也更。未來我們需要基于生物標(biāo)志物和臨床病理特征，去識別哪些患者是這種強化治療的真正獲益者，哪些患者可能適用去化療的策略，而哪些患者沿用“免疫+化療”標(biāo)準(zhǔn)治療即可，從而避免過度治療。

　　后是面向耐藥機制的下一代藥物與聯(lián)合策略?？朔@得耐藥是腫瘤治療的關(guān)鍵之一。以FGFR抑制劑為例，針對激酶域突變的新藥替恩戈替尼已顯示出克服前代FGFR抑制劑耐藥的前景，同時我們的研究還發(fā)現(xiàn)它可能具有克服PD-1耐藥的特征。因此，探索替恩戈替尼聯(lián)合免疫治療能否克服常見的靶免治療耐藥是未來需關(guān)注的方向之一。另外，在耐藥發(fā)生前，我們是否可以通過合理的藥物聯(lián)合（如抗HER2藥物聯(lián)合免疫治療或相應(yīng)化療）來延緩或防止耐藥克隆的出現(xiàn)，從而將療大化、把耐藥管理的關(guān)口前移，也是臨床研究需要證明的問題。

　　二，動創(chuàng)新藥物的臨床應(yīng)用與轉(zhuǎn)化。

　　例如，雙特異抗體能同時阻斷兩個靶點，可能帶來更療。像新型PD-1/TIGIT雙特異抗體的相關(guān)研究，在2025年ASCO會議上報告了初步結(jié)果，顯示出良好的疾病控制率[18]，其針對膽道腫瘤的III期臨床研究也已開始布局，有望為一線治療帶來新選擇。

　　另一大類是抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它能夠?qū)⒓?xì)胞毒藥物遞送至腫瘤細(xì)胞，在BTC領(lǐng)域也顯現(xiàn)出潛力。例如，沈鋒教授團隊在ESMO Asia上公布的研究數(shù)據(jù)顯示，HER2雙抗ADC TQB2102在中國的BTC患者中觀察到了約60%的有率[16]。此外，針對TROP2、HER3、B7H3等靶點的ADC藥物也在膽道腫瘤中顯示出初步臨床療。

　　總之，未來膽道腫瘤的治療探索不應(yīng)再局限于單個新藥或靶點的發(fā)現(xiàn)，而應(yīng)致力于構(gòu)建一個覆蓋“更選擇、更優(yōu)組合、更持久控制”的全程治療體系。

　　2025年，膽道腫瘤的臨床實踐向著更規(guī)范、更的方向邁出了堅實一步。周軍教授的分享清晰地勾勒出從當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療到未來個體化治療的演進路徑。未來的探索將越單一藥物或方案的突破，轉(zhuǎn)而致力于構(gòu)建一個真正以患者為中心的全程管理生態(tài)。在這一過程中，多學(xué)科協(xié)作始終是實現(xiàn)一切進步的基石，動膽道腫瘤診療水平持續(xù)提升，終為更多患者帶來的生存獲益與生活質(zhì)量的。